La malaria es un problema de salud pública en más de 90 países, habitados por un total de 2.400 millones de personas, siendo las cifras de prevalencia y mortalidad superiores a las de cualquier otra enfermedad transmisible. La estrategia propuesta en el presente trabajo incluye el cribado computacional de bases de datos y la corroboración in vitro de la actividad predicha. El protocolo de cribado virtual diseñado se inicia con los filtros drug likenes, pudiéndose emplear estudios de similitud molecular. A continuación se propone la obtención de modelos matemáticos QSAR utilizando descriptores moleculares TOMOCOMD-CARDD con la técnica de Análisis Discriminante Lineal y se confeccionan sistemas multiclasificadores. Se realizó una validación externa con una base de datos de 13.410 compuestos con actividad antimalárica, lográndose una exactitud en la predicción del 91,73%. Finalmente mediante un análisis de clúster se seleccionaron compuestos según la diversidad estructural. Utilizando el protocolo propuesto se cribaron 24.938 compuestos de diferentes colecciones seleccionándose 37 hit virtuales, que fueron evaluados in vitro frente a Plasmodium falciparum para la determinación de su actividad. Se identificaron 12 compuestos con actividad in vitro frente a las cepas utilizadas (3D7 y Dd2), que no mostraron actividad citotóxica a la mayor concentración evaluada (50 μM) en el ensayo de citotoxicidad inespecífica frente a macrófagos. En el test de inhibición de la biomineralización de la ferriprotoporfirina IX, solo un compuesto mostró actividad significativa y dos presentaron actividad moderada. La estrategia de cribado farmacológico propuesta resulta satisfactoria para la búsqueda de nuevos fármacos antimaláricos.